Por Real Cédula de 13 de abril de 1780 Carlos III mandó establecer en Madrid, a imitación de los existentes en Cádiz y Barcelona para cirujanos del ejército, un Colegio de Cirugía anejo al nuevo Hospital General, para el que se habían de redactar Ordenanzas. En la nueva cédula de 1787 se nombra al Colegio con el título de San Carlos; el edificio se encargaba a Francisco Sabatini, con capacidad para doce colegiales internos, instalándose cuatro cátedras de teórica y otras tantas de práctica, mas los puestos de disector anatómico, bibliotecario, secretario e instrumentista. Se expedirían títulos de "Cirujano latino", equivalentes a los de las Universidades, titulación que sería preferida en la provisión de puestos a la de los "Cirujanos romancistas". El edificio no se llegó a construir, y el Colegio se instaló en los sótanos del Hospital, donde permaneció muchos años. Las enseñanzas se iniciaron el 1 de octubre de 1787, pronunciando su director, don Antonio Gimbernat, su Disertación inaugural sobre el recto uso de las suturas y su abuso. La creación de una Junta Superior Gubernativa en 1795 trató de paliar las dificultades de orden interno, que caracterizaron este periodo. En 1798 se adquirió la biblioteca de don Joaquín de Villalba, que vino a enriquecer los fondos procedentes de las adquisiciones de la primera época. Fecha importante en la historia del Colegio es la incorporación en 1799 del Estudio de Medicina Práctica, con lo que quedan unificadas las enseñanzas de Medicina y Cirugía.

Las sucesivas crisis políticas e institucionales del siglo XIX entorpecieron la vida del Colegio, y las nuevas reglamentaciones dificultaron a veces el acceso de los graduados al ejercicio de la medicina, lo que redundó en una disminución del alumnado. Al prestigioso Doctor Castelló, médico de Fernando VII, se debe el que no acabase la actividad del colegio en la década absolutista de Fernando VII, y quizá su influencia fue decisiva en la construcción de un edificio independiente para el Colegio, que se inauguró en 1834; a partir de ese momento se plantea un problema clave, que quedará zanjado poco después: el de la conveniencia de que continuasen las enseñanzas de medicina que impartían las Universidades, siendo las de los Colegios más acordes con los avances científicos de los nuevos tiempos.

El cambio decisivo tiene lugar con el nuevo Plan de estudios médicos de 1843 (es decir, una vez trasladada la Universidad de Alcalá a Madrid), en el que se suprimen todos los estudios anteriores, creándose dos Facultades de Medicina, en Madrid y Barcelona, mas cinco Colegios situados en Sevilla, Valencia, Zaragoza, Valladolid y Santiago. En 1845, con el Plan de Instrucción Pública de Pedro José Pidal, quedarán definitivamente incorporados, estudios y profesorado, a la Universidad Literaria de Madrid.

En 1846 apareció el Reglamento de los sangradores ministrantes y dentistas, para las enseñanzas de
cirugía menor, de donde surgiría después, en 1914, la Escuela de Odontología. Dos alumnos de la Facultad de Medicina Madrid, don José Díaz Benito y Angulo, y el luego célebre Doctor Pedro González y Velasco, compusieron el curioso tratado de iniciación a esta materia que aquí puede verse.