El progresivo deterioro de las enseñanzas impartidas en la Universidad de Alcalá, como en los otros Colegios Mayores, que venía acentuándose con el paso del tiempo desde principios del siglo XVIII, dio lugar a los intentos de reforma de la época de Carlos III, que tampoco llegaron a producir los resultados deseados, por lo que con la crisis del siglo XIX se plantea enseguida la posibilidad de la supresión de la Universidad de Alcalá y su instalación en Madrid. Puesto que la reforma educativa de las Cortes de Cádiz no pudo llevarse a efecto, la ocasión más propicia se presentó cuando, tras el levantamiento de Riego a principios de 1820 y el restablecimiento de la Constitución, se inició un periodo de renovación legislativa. El "Reglamento general de instrucción pública" de 29 de junio de 1821 aborda claramente la cuestión en el título VI, art. 78-82, donde se crea la Universidad Central en la capital del reino, para impartir, además de la segunda y la tercera enseñanza, una serie de materias especializadas de ciencias y letras; mientras que en el art. 122 se contemplaba el caso de las universidades que desaparecían, que debían seguir en ejercicio hasta la entrada en funcionamiento de las nuevas.

El 7 de noviembre de 1822 se celebró la inauguración de la Universidad Central en la capilla de los Reales Estudios de San Isidro, con un romántico discurso de Manuel José Quintana, presidente de la Dirección General de Estudios creada por el Reglamento antes citado, hablando luego, en nombre del claustro, Joaquín Lumbreras. Tan rápida fue la nueva invasión francesa, al cabo de unos meses, con la reposición de Fernando VII como rey absoluto y la revocación de todas las disposiciones del trienio anterior, que la nueva Universidad Central no debió llegar a funcionar.

Tras la muerte de Fernando VII, con la regencia de María Cristina de Borbón se inicia un periodo de reformas inspiradas por los políticos liberales. La cuestión del establecimiento de la Universidad en Madrid estaba presente en la opinión pública, y el pedagogo Pablo Montesino escribía en 1836: "Poco tiene que dudar que allí es más necesaria una universidad donde hay mayor número de individuos que pueden dedicarse, que quieren dedicarse, y que de hecho se dedican al estudio de las ciencias y profesiones. Tampoco puede dudarse que el establecimiento de universidad es más fácil y conveniente en aquel punto donde abunden más los medios de instrucción".

Finalmente, la Real Orden de 29 de octubre de 1836 ordenaba el traslado a Madrid de la Universidad de Alcalá, que había de hacerse de un modo progresivo, empezando por la Facultad de Jurisprudencia (que se establecería en el edificio del Seminario Cristino), debiendo estar trasladados todos los estudios al comienzo del curso siguiente. Otra Real Orden de la misma fecha establecía el arreglo provisional de estudios para el año siguiente (curso de 1837-38), en el que se contemplaban para la enseñanza de tercera clase los estudios de Jurisprudencia, Teología y Medicina.

En 1839 se iniciaron las disertaciones inugurales de curso con la de don Félix Enciso Castrillón, catedrático de Literatura y Elocuencia Sagrada y Forense, quien precisamente reincidió en la conveniencia pedagógica del traslado de la Universidad Complutense a Madrid.